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Nucleic Acids Res:中科院生化細胞所丁建平研究組揭示支架蛋白BRPF2調控組蛋白乙酰轉移酶HBO1活性

上傳日期:2017-04-17 瀏覽次數覽8


2017年2月24日,國際核酸類重要學術期刊《Nucleic Acids Research》雜志在線發表了中國科學院生物化學與細胞生物學研究所國家蛋白質科學中心(上海)丁建平研究組的最新研究成果:“Structural and mechanistic insights into regulation of HBO1 histone acetyltransferase activity by BRPF2”,研究工作揭示了支架蛋白BRPF2調控MYST家族乙酰轉移酶HBO1對于組蛋白H3K14乙酰化酶活的分子基礎。丁建平研究組的博士研究生陶冶及副研究員鐘琛為論文第一作者,丁建平研究員為論文通訊作者。
組蛋白的乙酰化是一種重要的表觀遺傳修飾,其與染色質的組裝形式尤其是染色質的解聚及疏松程度密切相關。不同的乙酰化程度決定了染色質特定位點基因的表達強弱,并進一步影響到DNA復制與修復、細胞分化及發育等多種生理過程。在體內,由組蛋白乙酰轉移酶(histone acetyltransferase, HAT)負責對組蛋白上特定位點的賴氨酸殘基進行乙酰化。HBO1屬于MYST組蛋白乙酰轉移酶家族,其對于H3、H4及其它非組蛋白底物都具有廣譜的酶活性。在體內它能夠與支架蛋白BRPF或JADE及輔助蛋白ING4/5和Eaf6形成穩定的復合物。不同的組分構成決定了HBO1在染色質上的定位,同時增強了其對特定位點的乙酰化酶活。研究表明,HBO1-BRPF2復合物在體內能夠特異性地乙酰化組蛋白H3K14,而該位點乙酰化水平的異常會導致DNA復制、細胞周期紊亂,造成胚胎發育遲滯及腫瘤發生。因此,研究HBO1-BRPF2復合物的組裝方式及復合物對HBO1酶活的調控方式可以增進我們對于組蛋白乙酰轉移酶復合物如何發揮生理功能的分子機制的了解。
研究發現BRPF2的N端片段能夠與HBO1催化結構域形成穩定的復合物,該復合物的形成在體外能促進HBO1對于組蛋白H3K14乙酰化的酶活。隨后,研究人員運用結構生物學方法解析了該復合物結合輔因子乙酰輔酶A的晶體結構,發現HBO1呈現經典的MYST結構域構象,而BRPF2則以b發卡結構特異性地結合在HBO1的C端。他們進一步運用生物化學和細胞生物學等方法驗證和分析了HBO1與BRPF2之間的相互作用,鑒定了參與特異性識別的關鍵位點,發現HBO1與BRPF2的相互作用方式與之前已報道的MYST家族蛋白MOF與支架蛋白MSL1的相互作用方式具有較大的差異。另外,體內實驗結果也證明了BRPF2的N端區域是HBO1-BRPF2相互作用的重要位點,同時該區域也能夠在一定程度上輔助該復合物結合核小體。這些研究結果不僅揭示了BRPF2調節HBO1酶活的分子基礎,而且也為進一步闡明其它組蛋白乙酰轉移酶復合物的調節機制提供了重要信息。來源:互聯網


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