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北京大學何愛彬研究組等發現PRC2-EED與HDACs控制基因轉錄抑制程序的新機制

上傳日期:2017-04-17 瀏覽次數覽8

2017年4月10日,國際知名期刊《eLife》雜志在線發表了北京大學分子醫學研究所何愛彬研究組和美國哈佛醫學院波士頓兒童醫院William T. Pu教授共同合作的題為“ EED orchestration of heart maturation through interaction with HDACs is H3K27me3-independent”的研究論文。研究回答了組蛋白修飾H3K27me3還是其修飾酶PRC2本身發揮抑制基因轉錄的直接作用這一關鍵科學問題,揭示表觀圖譜與心臟發育異常能通過操控表觀遺傳修飾酶的遺傳互作得以修復。北京大學分子醫學研究所博士生艾珊珊和彭勇為本文的共同第一作者。分何愛彬研究員以及William T. Pu教授為本文的共同通訊作者。

PRC2 (Ploycomb Repressive Complex2) 是一個重要的表觀遺傳修飾酶復合體,一般認為它能催化H3K27me3(抑制性組蛋白修飾)的形成從而抑制基因表達,但是到底PRC2還是H3K27me3是抑制基因表達的根本因素仍然未知。前期所有對該機制的研究都集中在高增殖的胚胎干細胞或其他增殖活躍的細胞或組織中,H3K27me3重新合成為表觀遺傳密碼正確傳遞給子代所必須,但同時也導致不能區分哪一個是抑制基因表達的直接因素。成體心臟的心肌細胞處于不增殖狀態,無需增殖相關的組蛋白修飾的干擾,為研究該機制提供了極好的條件。研究發現在心肌細胞中特異敲除EED(PRC2的核心蛋白)導致了擴張型心肌病的發生,表達上升(去阻遏)的大部分基因其H3K27me3修飾水平并沒有下降,H3K27ac(一種處于激活狀態的組蛋白標記)的修飾水平伴隨著升高。通過一系列的遺傳rescue實驗,發現了EED與組蛋白去乙酰化酶HDACs的遺傳與生化互作,表觀圖譜與基因表達的失調導致的發育異常可以通過糾正H3K27ac的修飾圖譜得以恢復,而不依賴于H3K27me3的修飾。因此,該研究表明EED作為染色質remodeler起著發揮抑制基因轉錄的關鍵作用,H3K27me3可能是基因轉錄抑制的伴隨結果,證明了表觀調控異常導致的基因表達失調可以被表觀遺傳圖譜的重新改寫而得到恢復,這為先天性心臟病和其他疾病的治療提供了理論依據。

來源:互聯網



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